miércoles, 22 de mayo de 2013

¿Interacciona el omeprazol con clopidogrel? un reflexión sobre la transparencia en la información



La forma en que las agencias reguladoras nos proveen de información sobre medicamentos es susceptible de mejorar en transparecia. Las opacidades suelen beneficiar a actores distintos a la ciudadanía. Ponemos un ejemplo de la mano de Luis Carlos Saiz, de Navarrabiomed.








* Título completo de la Comunicación
Interacción Clopidogrel-IBP: un caso para la reflexión
* Área Temática
Sanidad 2.0: Empoderamiento de los ciudadanos y Transparencia
* Resumen de la comunicación
Introducción

La adecuada protección de los ciudadanos en materia de farmacovigilancia requiere de las agencias reguladoras máxima transparencia y equilibrio en la comunicación de los potenciales riesgos. Un ejemplo idóneo para ilustrar la necesidad de fortalecer estas actitudes se obtiene analizando en detalle el caso de la interacción clopidogrel-IBP.


Descripción del caso

En 2010, las autoridades reguladoras emitieron alertas desaconsejando mayoritariamente el uso concomitante de clopidogrel+omeprazol/esomeprazol, sin alusiones a otros IBP.
Las dudas generadas por este posicionamiento motivaron la solicitud de información adicional a la EMA por el boletín Notas Farmacoterapéuticas. La presente comunicación resume el contenido de la documentación finalmente recibida.
Con respecto al proceso de solicitud, las dificultades para acceder al material bibliográfico han sido importantes: mediación del Defensor del Pueblo Europeo y 2 años de espera.
El análisis del dossier remitido constata la equipotencia farmacodinámica de la actividad antiagregante de clopidogrel al administrarse con o sin omeprazol, sin existencia de pruebas de riesgo clínico.
En el orden farmacocinético, tanto omeprazol como pantoprazol muestran un efecto estadísticamente significativo sobre el metabolito activo H4 del clopidogrel. Paradójicamente la ficha técnica de clopidogrel propone a pantoprazol como más seguro, pese a no explicitarse punto de corte en el Cmax o el AUC por el cual el efecto de omeprazol fuera clínicamente relevante y el de pantoprazol no. La misma consideración positiva se otorga a lansoprazol, con elevada inhibición del CYP2C19 y sin estudio específico junto a clopidogrel.


Conclusiones/Recomendaciones

- En beneficio del paciente se requiere que las autoridades sanitarias sean más explícitas al fundamentar sus posicionamientos y faciliten con transparencia el dossier completo de sus evaluaciones.

- Un paciente con alto riesgo de hemorragia precisa de IBP como protección gástrica. La debilidad de los argumentos al diferenciar negativamente a Omeprazol/Esomeprazol en este caso de interacción invitan a una urgente reflexión. 


Transcripción del vídeo:


La FDA, en noviembre de 2009, recomendó evitar el uso concomitante de clopidogrel junto a omeprazol o esomeprazol. La decisión se tomó en base a dos estudios encargados al fabricante de clopidogrel centrados en variables farmacocinéticas y farmacodinámicas, concluyéndose que la actividad inhibitoria de omeprazol sobre el isoenzima hepático CYP2C19 provocaba reducciones tanto de los niveles del metabolito activo de clopidogrel como de su capacidad para la agregación plaquetaria.  Si otros IBP provocaban efectos similares, se desconocía. En cuanto a los datos procedentes de estudios clínicos prospectivos que no avalaban la significación clínica de la interacción, fueron relativizados por entenderse que poseían importantes limitaciones. Y se emitió la alerta, quedando a la espera del resultado de otros dos estudios, uno con pantoprazol y otro con doble dosis de carga de clopidogrel.

En marzo de 2010 la Agencia Europea de Medicamentos emitió su propio comunicado en total consonancia con el de la FDA. Pero los profesionales sanitarios teníamos en la cabeza cantidad de preguntas: ¿justificaban estos dos pequeños estudios una alerta de tal envergadura? ¿cómo deberíamos a partir de ahora gastroproteger a los pacientes con alto riesgo hemorrágico? ¿o por qué se excluye de la advertencia al resto de IBP? Siguiendo el precepto “quien pregunta no yerra”, los redactores del boletín madrileño Notas Farmacoterapéuticas nos dirigimos a la Agencia Europea en agosto de 2010 esperando respuestas. Y vaya si esperamos. Dos años después, tras el rechazo inicial a liberar la información por parte de la agencia y la intervención lenta pero eficaz del Defensor del Pueblo Europeo, contamos por fin con el dossier completo del caso.




La primera sorpresa se alojaba en la principal variable farmacodinámica: al comparar la inhibición de la agregación plaquetaria con clopidogrel frente a la combinación con omeprazol, ambos grupos mostraban equipotencia. Por lo tanto, de haber interacción habría que buscarla a un nivel farmacocinético. En la ficha técnica de clopidogrel se sugiere que pantoprazol y lansoprazol son más seguros pues producen reducciones menos pronunciadas de su metabolito. Analicemos pues, la evidencia que lo sustenta. Lansoprazol es, entre los IBP, el inhibidor “in vitro” más potente del isoenzima CYP2C19 y, a diferencia de pantoprazol, no puede presentar ningún estudio específico in vivo junto a clopidogrel. Sin embargo el informe del fabricante comisionado por la agencia recomendó su uso, afirmando lo contrario de lo que expresa el principal artículo citado.

Con pantoprazol disponemos de un estudio específico pero las dudas no son menores. Por un lado desconocemos el criterio para determinar que una reducción del 40% en la concentración del metabolito activo de clopidogrel producida por omeprazol sea clínicamente relevante y el 15-20% con pantoprazol no lo sea. Pero además se olvida que 80mg de ambos IBP no son dosis equipotentes, lo que concede una clara ventaja a pantoprazol. Por último, dentro de este breve comentario al dossier entregado por la agencia europea, en ocasiones se aplican argumentos de forma selectiva. Un cuarto estudio comisionado valoró si la doble dosis de carga de clopidogrel influía en la interacción. Y efectivamente influyó, mostrando niveles del metabolito activo de clopidogrel similares a los observados en pacientes sin IBP. Sin embargo, el informe desestima esta alternativa arguyendo que 80mg no es una dosis habitualmente utilizada para omeprazol. Siguiendo esta saludable lógica, ¿no habría que poner en cuarentena el resto de conclusiones también basadas en esta altísima dosis de omeprazol?

Pero es hora de concluir. Y lo haremos reclamando que las autoridades sanitarias avancen en transparencia fundamentando sus posicionamientos y facilitando el acceso al dossier completo de sus evaluaciones. En este caso concreto no se han evidenciado diferencias farmacodinámicas significativas y hasta hoy tampoco existen pruebas de riesgo clínico con omeprazol. Ni lansoprazol ni pantoprazol pueden ofrecer un extra en seguridad, a riesgo de forzar la evidencia disponible. Un paciente con alto riesgo de hemorragia seguirá precisando de un IBP como protección gástrica, sin que el uso de omeprazol pueda catalogarse como de mala praxis. Y cuidado, tan negativa puede ser una alerta demorada que no previene infartos evitables, como una alerta inadecuada que contribuye a una gastroprotección subóptima. Si deseamos mantener la excelencia de nuestro sistema de farmacovigilancia, habremos de tener esto bien presente de cara al futuro.
     
 

2 comentarios:

elrincondesisifo dijo...

Post pisado y bien pisado. Pero me alegro que hayas sido tú y que hayamos coincidido en el enfoque. Para los que quieran saber más del tema, les recomiendo la lectura del Boletín Terapéutico Extremeño, donde Galo y Cía hacen una evaluación GRADE de las evidencias existentes en este asunto. Lo tenéis aqui: http://es.calameo.com/books/001140824ac42fcfc8bbd

Salvador Casado dijo...

me pasaron la información los autores, el post únicamente trata de darles visibilidad.

si lo has publicado tú, excelente, tienes mucha más crecibilidad que un servidor :)